Sci Rep：口服药物，或破坏阿尔茨海默病治疗僵局

阿尔茨海默病（Alzheimer‘sdisease）导致神经细胞死亡，随着时间的推移，大脑急剧萎缩，细胞损伤导致记忆力下降、性格变化和日常活动。科学家们发现，β-淀粉样蛋白的异常沉积是最有可能导致阿尔茨海默病的原因。虽然蛋白质通常负责重要的细胞过程，但当人患有阿尔茨海默病时，这些蛋白质变成“流氓”，形成团块并杀死健康的神经细胞。JackJhamandas2017阿尔伯塔大学神经学家JackJhamandas教授发现了一种叫做AC253中和化合物β-淀粉样蛋白的毒性，改善患阿尔茨海默病小鼠的认知缺陷，并提出胰淀素受体是治疗阿尔茨海默病的靶点。时隔2年，JackJhamandas教授又揭开了一个与阿尔茨海默病有关的新谜题，使我们离治愈这种疾病又近了一步。发表于《ScientificReports》在杂志上的新研究中，Jhamandas和他的团队发现通过连续五周每天给阿尔茨海默病小鼠注射两种短肽，它可以显著提高老鼠的记忆力。该方法还减少了阿尔茨海默病引起的有害物理变化。在接受药物的老鼠中，我们发现淀粉样蛋白斑块积累较少，大脑炎症也较少。Jhamandas这是非常有趣和令人兴奋的，因为它向我们表明，新的方法不仅改善了老鼠的记忆，而且大大改善了阿尔茨海默病的脑病理迹象。这对我们来说有点令人惊讶。以前的研究为基础AC253可以防止β-淀粉样蛋白的积累，但它不能有效地到达大脑，并在血液中迅速代谢。因此，使用AC253治疗需要大量化合物才能有效(这是不切实际的)，增加了机体对治疗的免疫反应的可能性。AC253代谢问题可以从注射药物转化为药丸，但可以得到解决和改善AC253过于复杂，无法制备有效的口服药物。2017年，JackJhamandas和他的团队一起测试抑制淀粉样蛋白的方法Jhamandas解决方案是将AC253切成短肽，看能不能阻断β-淀粉样蛋白的积累。Jhamandas研究小组对携带阿尔茨海默病的转基因小鼠进行了一系列测试，发现了两个较短的AC253片段，它们也具有预防和修复功能。随着短肽的发现，新药正在开发中，Jhamandas和他的团队(包括著名的病毒学家)LorneTyrell和MichaelHoughton），利用计算机建模和人工智能技术开发类似于治疗高血压或胆囊的小分子药物。Jhamandas解释说，小分子药物更适合治疗，制药公司更便宜。此外，口服更容易通过血液到达大脑。Jhamandas对他的新药改变阿尔茨海默症治疗方式的潜力持乐观态度，但这是长达15到20年的工作积累。他比喻道：“就像盖房子一样，需要一块一块砖头堆砌起来，最后才有了房子。”阿尔茨海默症领域的新药开发“僵局”，临床试验阶段的失败率之高让人望而却步。我们由衷地希望，Jhamandas新药可以尽快成功开发，给更多的阿尔茨海默病患者带来好消息。原始来源:RaniaSoudy,RyoichiKimura,AartiPatel,etal.ShortamylinreceptorantagonistpeptidesimprovememorydeficitsinAlzheimer’sdiseasemousemodel.SciRep.29July2019